Начинал свою профессиональную деятельность Джон еще с систем на перфокартах. В дальнейшем он работал в железнодорожной компании Missouri Pacific Railroad, где с помощью только появившегося мейнфрейма IBM помогал оптимизировать расписание движения поездов.
Еще тогда он начал пить и употреблять наркотики, и это возможно объясняет некоторые крутые повороты в его дальнейшей судьбе.
В 1986-м году появился первый серьезный компьютерный вирус, и Джон МакАфи решил основать компанию, чтобы бороться с угрозой. На практически пустом рынке компания стартовала очень удачно. Антивирус McAfee был весьма популярен на Западе. К конце 80-х его компания достигла оборотов в 5 миллионов долларов в год, и многие крупнейшие компании мира использовали его программное обеспечение.
Еще большему успеху способствовало появление вируса Микеланджело в 1992 году. В то время антивирусы считались все еще во многом весьма специфическим ПО, и далеко не каждый пользователь задумывался о них. Поразивший десятки тысяч компьютеров Микеланджело, заставить людей активнее покупать антивирусы, а McAfee был одним из лидеров рынка. Компания McAfee вышла на IPO и превратилась в многомиллионный бизнес.
В 1994 году Джон покинул компанию, решив заняться другими делами. На продаже акций своей компании он заработал 100 миллионов долларов.
Какое-то время он вел относительно тихую жизнь, кризис 2008 года подкосил его состояние, по некоторым оценкам оно уменьшилось до 4 миллионов долларов. В конце 2000-х он переехал жить в Белиз, где основал фармацевтическую компанию.
А вот дальше дела пошли совсем странно.
Сначала у него развилась паранойя, и он был убежден, что за ним постоянно следят. Затем он перестал заниматься чем-либо кроме как сидеть в баре и наблюдать, за людьми.
В 2012-м году его сосед был застрелен, а сам МакАфи стал одним из подозреваемых. Немалую роль в этом сыграло и то, что он был известен пристрастием к оружию, и часто публиковал свои снимки то с оружием, то с какими-то девицами, то и с тем и другим.
Он сразу же бежал из Белиза после допроса властями. Его арестовали в Гватемале, но в конце концов все-таки выслали в США. Его непонятная история стала на какое-то время медиа сенсацией. Все хотели узнать, сошел ли он с ума и действительно ли убил того человека.
С тех пор Джон МакАфи живет в Портлэнде, штат Орегон, где живет скромной жизнью и периодически пишет статьи о кибербезопасности и защите частной жизни.